现在的海外市场对于中国医药企业来说已经不再陌生，已有一大批领军企业在海外市场深耕细作。虽然长期以来中国医药产业在国际医药产业链中扮演着原料药供应商的角色。但随着国内企业研发能力提升，我国创新药在国际上获得越来越多的认可，“出海”案例已经不再罕见。但另一方面，创新药开发本身属于高风险项目，加之不够熟悉的海外法规和市场开发经验，导致了我国创新药出海旅途艰难曲折。2015年9月，恒瑞医药以总交易价值7.7亿美元将其PD-1抗体SHR-1210（卡瑞利珠单抗）境外权益出售给Incyte公司，实现了中国创新生物药的首次海外授权。2018年协议被终止。Incyte公司转而引进了另一款PD-1单抗药物（2017年10月从MacroGenis引进了另一款PD-1单抗药物。协议终止之前，Incyte公司方已经公开透露了原因，Incyte公司CEO Herve Hoppenot认为SHR-1210已知的微小血管瘤副作用问题可能使得其高度竞争的组合疗法中失去了竞争力。而此前，SHR-1210在2017年ASCO上报告了不良反应情况，有79.3%的受试者出现反应性毛细血管瘤症状。SHR-1210成为唯一一款没被瞧上的国产PD-1单抗。阿帕替尼 (Apatinib)为恒瑞医药开发的一种口服酪氨酸激酶抑制剂（LSKB公司拥有阿帕替尼非中国区专利），可选择性地抑制血管内皮生长因子受体2 (VEGFR-2)，阻断其下游信号传导，抑制肿瘤血管生成。对晚期胃癌患者而言，阿帕替尼意义重大。该药是全球第一个在晚期胃癌标准化疗失败后被证实安全有效的抗血管生成靶向药物，也是国内上市的首个抗血管小分子靶向药物。2014年10月17日，阿帕替尼获得NMPA批准上市，用以治疗晚期胃癌。不久后，LSKB公司启动了一项全球范围的III期临床研究ANGEL，评估阿帕替尼最佳支持治疗（BSC）与安慰剂+BSC在三、四线晚期胃癌中的疗效和安全性。2019年6月27日，LSKB宣布阿帕替尼治疗晚期/转移性胃癌的Ⅲ期ANGEL研究失败。试验结果显示，相较于较安慰剂+BSC，阿帕替尼+最佳支持治疗（BSC）在延长了患者中位总生存期（OS）上没有显示出统计学差异，错过了该临床的主要终点。在创新药出海方面，百济神州一直是扮演着先锋角色。2018年底，百济神州发起一个著名的头对头Ⅲ期临床试验ALPINE，其泽布替尼（一款BTK抑制剂）直接单挑跨国巨头的明星产品伊布替尼。PK结果不负所望，泽布替尼在几个关键性的指标对比上都实现了伊布替尼的完胜。2019年11月，百悦泽获FDA得加速批准上市，实现了中国本土原研抗癌新药出海“零突破”。目前，泽布替尼已经在美国、中国、加拿大和其它国际市场取得批准上市。而自新冠疫情爆发以来，除了全力开发预防新冠感染的新冠疫苗外，各界也在积极寻找可以治疗Covid-19的药物。而此前有研究显示，BTK抑制在减少炎症方面的作用可能有助于降低COVID-19引发的呼吸窘迫严重程度，从而有望能降低COVID-19重症患者的死亡率和辅助通气需求。2020年5月，百济在美开展了泽布替尼在重症COVID-19患者中的II期随机临床试验。今年4月8日，百济神州公布了这项临床的试验结果，泽布替尼未达到无呼吸衰竭的存活率或吸氧天数减少的并列主要疗效终点，宣告失败。康柏西普作为国内比较成功的原创新药，关注度一直较高。康柏西普的上市（2014年4月）填补了国内湿性眼底黄斑变性药品市场的空白，目前在国内市场用量份额也已超过雷珠单抗。康弘药业没有满足于已有的成绩，把眼光投向了国际市场。2018年康弘药业开启了康柏西普的全球临床试验PANDA，旨在评估康柏西普眼用注射液治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性患者的疗效和安全性。但康柏西普的海外临床却遭遇了重大挫折，一时引起业内广泛关注。2021年3月28日，康弘药业曾发布公告称其康柏西普海外临床试验项目被法国ANSM（法国国家药品与健康产品安全局）暂停。2021年4月9日，康弘药业就正式宣布康柏西普全球临床失败。康柏西普由被一国暂停转变为全面暂停。在亚裔人群的亚组分析中，PANDA试验已有数据没能证明康柏西普具有良好的疗效。1mg康柏西普每三个月注射一次的剂量组疗效表现可能优于整体。但在高达68个试验中心，有一半以上的受试者视力在注射后较几线变化≤零。自此，康弘药业多年的康柏西普“出海”计划全线溃败。2021年4月26日，康弘药业发布公告，修正了2020年业绩，将康柏西普国际Ⅲ期临床失败的损失的14亿元元资金计入当期亏损。CD24Fc是昂康免疫公司的一款主打产品，是一种重组融合蛋白。CD24Fc最初主要被开发用于治疗GvHD。一方面，CD24-Fc能够直接捕获一些DAMPs从而阻断其与细胞表面的Toll样受体以及NOD受体结合，抑制炎症反应；另一方面，CD24-Fc能够与Siglec 10相互作用，通过Siglec 10胞内区域的ITIM序列与SHP-1相互作用，进而干扰由TLR与NLR介导的如NF-KB通路活化抑制TNF-α，IL-1β和IL-6等炎症因子释放。鉴于此作用机制，CD24-Fc针对重症新冠患者进行了临床研究。2020年6月14日，宣布在CD24Fc对重症及危重症COVID-19患者的III期临床试验中达到主要终点。2020年11月23日，默沙东以4.25亿美元收购昂科免疫的这款产品。但在递交上市申请环节，默沙东被FDA要求补充更多数据。而默沙东并没有选择开展临床试验满足新要求，考虑到新的试验及相应规模的生产，至少到2022年上半年才能完成，决定终止CD24-Fc治疗新冠住院患者的临床开发（2021年4月15日），最终放弃上市。普那布林是万春医药自主研发的一款全新靶点（GEF-H1--鸟嘌呤核苷酸交换因子）的新药。不同于其他微管蛋白靶向制剂，普那布林以全新结构和全新结合位点隔离微管蛋白异质二聚体，在放大机体抗肿瘤免疫反应和保护中性粒细胞具有独特的作用机制。目前适应症临床进展最快的是用于治疗非小细胞肺癌和预防化疗引起的重度中性粒细胞减少症两大领域。
2020年6月16日，万春医药宣布普那布林用于化疗引起的重度CIN的PROTECTIVE-2 期临床试验中期分析达到主要研究终点，相比长效G-CSF单药，普那布林联合长效G-CSF药物可显著降低重度CIN发生率，是CIN疾病领域30年来，在治疗标准和临床获益上首次取得的重大突破，普那布林在改写CIN治疗手段上寄予厚望。基于此，2020年9月, 普那布林先后获得中国和美国授予的突破性疗法认定。在2021年4月，万春医药向NMPA和FDA递交了普那布林用于CIN的新药上市申请（NDA）。此前，也获得NMPA和FDA受理并被纳入优先审评。
然而被拒上市的消息突然而至。202年12月1日，万春医药宣布收到FDA拒绝批准上市的完整回复函（CRL）。FDA在CRL中表示，目前普那布林提供的仅一个Ⅲ期注册临床（PROTECTIVE-2）试验结果不足以证明其治疗获益，需要额外开展一项Ⅲ期临床试验，以获得可以充分支持该适应症获批上市的实质性证据，受此事件影响，万春药业当日美股股价暴跌61%。
自我国药监局2017年正式加入ICH后，开展国际化战略，在全球范围内跨地域流动，已经越来越成为一种普遍的趋势。企业本身在不断发展过程中，也会在升级产品、降低成本、扩大市场方面存在更进一步的需求，但这些需求性质上的差异决定了它们难以在同一地域被满足。而国际化是面放大镜，通过国际化的布局，有望实现这些差异化的诉求。与此同时，国际市场存在机遇的同时也充满了挑战，不同同国家在疾病谱、经济发达程度、政府支持力度等方面的差异对致力于国际化的医药企业都提出了相当程度的挑战。企业如何抓住机会，成功扬帆出海将取决于决策者如何对不同国家市场做到兼顾和有层次，制定不同的布局策略和发展目标上的战略智慧。1.https://endpts.com/merck-scraps-their-425m-covid-19-drug-in-latest-pandemic-setback/